Relations Structure-Activité (RSA)

Principe :

On compare l'activité (\(\text{IC}_{50}\)) des composés où seul R1 varie, R2 étant maintenu constant (-H), pour déterminer l'influence de R1.

Analyse des données :

• Composé 1 (R1=-H) : \(\text{IC}_{50}\) = 10.0 \(\text{µM}\)
• Composé 2 (R1=-Cl) : \(\text{IC}_{50}\) = 1.5 \(\text{µM}\)
• Composé 3 (R1=-OCH₃) : \(\text{IC}_{50}\) = 8.0 \(\text{µM}\)
• Composé 4 (R1=-CH₃) : \(\text{IC}_{50}\) = 5.0 \(\text{µM}\)
• Composé 8 (R1=-NO₂) : \(\text{IC}_{50}\) = 0.5 \(\text{µM}\)

Une \(\text{IC}_{50}\) plus faible signifie une meilleure activité. En comparant ces valeurs, on observe que tous les substituants testés en R1 améliorent l'activité par rapport au composé non substitué (R1=-H). Le groupe -NO₂ (Composé 8) confère l'activité la plus élevée.

Principe :

Les substituants modifient la densité électronique du cycle aromatique et peuvent influencer les interactions avec la cible. On classe les substituants en R1 selon leur caractère électro-attracteur ou électro-donneur.

Analyse des données et interprétation :

• -H (Composé 1) : Référence, \(\text{IC}_{50}\) = 10.0 \(\text{µM}\)
• -OCH₃ (Composé 3) : Électro-donneur par effet mésomère (+M), légèrement attracteur par effet inductif (-I). Globalement donneur. \(\text{IC}_{50}\) = 8.0 \(\text{µM}\) (légère amélioration).
• -CH₃ (Composé 4) : Électro-donneur par effet inductif (+I). \(\text{IC}_{50}\) = 5.0 \(\text{µM}\) (amélioration modérée).
• -Cl (Composé 2) : Électro-attracteur par effet inductif (-I), faiblement donneur par effet mésomère (+M). Globalement attracteur. \(\text{IC}_{50}\) = 1.5 \(\text{µM}\) (nette amélioration).
• -NO₂ (Composé 8) : Fortement électro-attracteur (-I, -M). \(\text{IC}_{50}\) = 0.5 \(\text{µM}\) (très forte amélioration).

Il semble y avoir une tendance où les substituants électro-attracteurs en R1 augmentent significativement l'activité inhibitrice. Le groupe -NO₂, très attracteur, est le plus bénéfique. Les groupes donneurs comme -OCH₃ et -CH₃ améliorent aussi l'activité par rapport à -H, mais moins que les attracteurs puissants. Cela suggère qu'une diminution de la densité électronique en para de la fonction amide, ou une interaction spécifique favorisée par un groupe attracteur, est favorable à l'activité.

Principe :

On analyse l'impact de la taille du substituant en R2 sur l'activité, en gardant R1 constant lorsque c'est possible, pour évaluer les contraintes stériques autour de l'azote amidique.

Analyse des données et interprétation :

Comparaison 1 (R1 = -H):

• Composé 1 (R1=-H, R2=-H) : \(\text{IC}_{50}\) = 10.0 \(\text{µM}\)
• Composé 5 (R1=-H, R2=-CH₃) : \(\text{IC}_{50}\) = 25.0 \(\text{µM}\)

Passer de R2=-H à R2=-CH₃ (lorsque R1=-H) diminue l'activité (\(\text{IC}_{50}\) augmente).

Comparaison 2 (R1 = -Cl):

• Composé 2 (R1=-Cl, R2=-H) : \(\text{IC}_{50}\) = 1.5 \(\text{µM}\)
• Composé 6 (R1=-Cl, R2=-CH₃) : \(\text{IC}_{50}\) = 3.0 \(\text{µM}\)
• Composé 7 (R1=-Cl, R2=-C₂H₅) : \(\text{IC}_{50}\) = 7.5 \(\text{µM}\)

Lorsque R1=-Cl, l'introduction d'un groupe -CH₃ en R2 (Composé 6 vs 2) diminue également l'activité. L'augmentation de la taille de R2 à -C₂H₅ (Composé 7 vs 6) diminue encore plus l'activité. Cela suggère une intolérance stérique en position R2. Un substituant volumineux en R2 semble défavorable, indiquant potentiellement que cette région de la molécule est proche d'une partie du site de liaison de l'enzyme qui ne peut accommoder de grands groupes, ou qu'un atome d'hydrogène sur l'azote amidique est important pour une interaction (par exemple, une liaison hydrogène).

Principe :

Le groupe nitro (-NO₂) est un fort attracteur d'électrons et peut participer à diverses interactions intermoléculaires.

Analyse et interprétation :

Le composé 8 (R1=-NO₂, R2=-H) présente la meilleure activité (\(\text{IC}_{50}\) = 0.5 \(\text{µM}\)). Le groupe nitro possède plusieurs caractéristiques qui pourraient expliquer cet effet :

• Fort effet électro-attracteur : Comme discuté, cela semble globalement favorable. Il peut modifier la distribution électronique de l'ensemble de la molécule, y compris de la fonction amide, influençant sa capacité à interagir.
• Potentiel de liaisons hydrogène : Les atomes d'oxygène du groupe nitro sont de bons accepteurs de liaisons hydrogène. Si le site de liaison de l'enzyme possède des donneurs de liaisons hydrogène appropriés (ex: -NH, -OH) orientés vers la position R1, le -NO₂ pourrait former des interactions stabilisatrices.
• Interactions dipôle-dipôle : Le groupe nitro est très polaire et peut s'engager dans des interactions dipôle-dipôle favorables avec des régions polaires du site actif.
• Interactions de type "charge-transfer" : Le cycle aromatique appauvri en électrons par le -NO₂ pourrait participer à des interactions \(\pi-\pi\) spécifiques avec des cycles aromatiques riches en électrons de l'enzyme (stacking).

La combinaison de ces effets, en particulier la capacité à former des liaisons hydrogène et son fort caractère électro-attracteur, pourrait expliquer la puissance accrue du composé 8.

Principe :

En se basant sur les tendances RSA observées, on cherche à combiner les caractéristiques structurales les plus favorables pour concevoir un composé potentiellement plus actif.

Analyse et proposition :

Les observations clés sont :

• Un substituant fortement électro-attracteur en R1 est très favorable (ex: -NO₂).
• Un substituant -H en R2 est préférable à des groupes alkyles plus volumineux.

Le composé 8 (R1=-NO₂, R2=-H) est déjà le meilleur. Pour améliorer ou égaler son activité, on pourrait :

1. Conserver R1=-NO₂ et R2=-H : C'est le composé 8, notre référence.
2. Explorer d'autres groupes fortement électro-attracteurs en R1, tout en gardant R2=-H : Par exemple, un groupe cyano (-CN) ou trifluorométhyle (-CF₃). Ces groupes sont aussi de forts attracteurs d'électrons et peuvent avoir des profils d'interaction différents. Un groupe -CN est plus petit que -NO₂ et est un bon accepteur de liaison H. Un groupe -CF₃ est lipophile et électro-attracteur.
   Proposition pour le Composé 9 : R1 = -CN, R2 = -H.

Justification de la proposition (R1=-CN, R2=-H) :

• Le groupe cyano (-CN) est un puissant attracteur d'électrons, similaire en cela au -NO₂.
• Il est linéaire et relativement petit, ce qui pourrait minimiser les clashes stériques défavorables.
• L'azote du groupe cyano peut agir comme accepteur de liaison hydrogène.
• Maintenir R2=-H est crucial car les substitutions à cette position se sont avérées délétères.

Alternativement, on pourrait envisager des modifications isostériques du -NO₂ si la taille ou la polarité exacte du nitro pose problème (par exemple, pour des raisons de toxicité ou de métabolisme, non explorées ici).

Principe :

Un pharmacophore est l'ensemble des caractéristiques stériques et électroniques nécessaires pour assurer une interaction optimale avec une structure biologique spécifique (cible) et déclencher (ou bloquer) sa réponse.

Analyse et interprétation :

Pour cette série de benzamides, les éléments potentiels du pharmacophore incluent :

• Le groupement benzamide central : Le cycle aromatique et la fonction amide (-C(=O)NH-) semblent essentiels car ils sont conservés dans tous les analogues actifs. La fonction amide peut agir comme donneur et accepteur de liaisons hydrogène.
• Un substituant en position para (R1) sur le cycle benzénique : Cette position tolère (et bénéficie de) la substitution, en particulier par des groupes électro-attracteurs. La nature et l'orientation de ce substituant sont importantes.
• Un atome d'hydrogène sur l'azote amidique (R2=-H) : La diminution d'activité observée lors de la substitution en R2 suggère que le -NH- (avec son hydrogène) pourrait être un donneur de liaison hydrogène crucial, ou que cette position doit rester peu encombrée.

Plus précisément, le pharmacophore pourrait être décrit comme : un cycle aromatique, une fonction amide (avec un C=O accepteur de L.H. et un N-H donneur de L.H.), et une région en para du cycle capable d'accepter un substituant (idéalement électro-attracteur et/ou accepteur de L.H.).

Principe :

Les bioisostères sont des substituants ou des groupes qui possèdent des similitudes physiques, chimiques, ou stériques, et qui peuvent produire des effets biologiques globalement similaires lorsqu'ils sont interchangés dans une molécule bioactive.

Définition et exemple :

Un bioisostère est un groupe fonctionnel, un atome ou une molécule qui peut remplacer un autre groupe dans un composé biologiquement actif sans altérer significativement son activité biologique (ou en la modulant de manière prévisible). L'objectif du remplacement bioisostérique est souvent d'améliorer la puissance, la sélectivité, de modifier le métabolisme, de réduire la toxicité, ou d'améliorer les propriétés physico-chimiques (solubilité, perméabilité).

Exemple de bioisostère classique pour un groupement carboxyle (-COOH) :

• Tétrazole : C'est un hétérocycle à 5 chaînons avec 4 atomes d'azote. Le tétrazole (en particulier le 5-substitué) est un bioisostère acide bien connu de l'acide carboxylique. Il a un pKa similaire, peut former des liaisons hydrogène et porter une charge négative à pH physiologique. Il est souvent plus stable métaboliquement et plus lipophile que l'acide carboxylique correspondant.
• Autres exemples (moins classiques mais possibles selon le contexte) : sulfonamide (-SO₂NHR), phosphonate (-PO(OH)₂), hydroxamate (-CONHOH).